Opublikowano Dodaj komentarz

Nie dajmy się farmakologii!

Mówi się, że kiedy na pierwszym roku zdasz anatomie, będziesz wiedział, że zostaniesz lekarzem. Z kolei gdy zdasz farmakologię, będziesz wiedział kiedy. Mamy szczerą nadzieję, że całoroczna nauka z F.ARMY jeszcze bardziej do tego celu was przybliżyła. Pamiętajcie jednak, że to nie koniec waszej przygody z farmakologią. 

Za kilka lat może się dużo zmienić

Na świecie miliony naukowców cały czas pracuje nad rozwojem nowych leków i terapii. Nie jesteśmy w stanie przewidzieć, jak będzie wyglądać leczenie za kilka lat, ale z całą stanowczością możemy być pewni, że wiedzę z farmakologii należy cały czas uaktualniać o nowe wiadomości. 


Wchodzą nowe leki

Każdego roku Europejska Agencja Leków dopuszcza do obrotu kilkadziesiąt nowych substancji. Przykładem może być rok 2021, gdzie dopuszczono aż 53 leki z zupełnie nową substancją czynną, która nigdy wcześniej nie była dopuszczona w Unii Europejskiej[1]. 


Tworzenie nowych leków

Jest procesem niezwykle kosztownym i czasochłonnym. Szacuje się, że tylko jedna na 8.000 badanych substancji daje szansę stworzenia nowego leku. Warto też wiedzieć, że średni czas dopuszczenia leku do obrotu to około 12 lat, a koszty z tym związane sięgają nawet 8 mld zł[2].


Badania przedkliniczne

Przeprowadza się w warunkach laboratoryjnych. Polegają one na uzyskaniu informacji o działaniu danej substancji na hodowlach komórkowych, narządach czy zwierzętach laboratoryjnych. Przed rozpoczęciem badania należy uzyskać wymagane zgody Komisji Bioetycznej oraz Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych[3]. 


Badania kliniczne

Powstanie nowych leków jest długotrwałą procedurą ze względu na określone fazy, które musi przejść lek przed rejestracją. Wyróżnia się IV fazy badań klinicznych:

  • I faza – sprawdza się bezpieczeństwo leku oraz wyznacza dawkę,
  • II faza – potwierdza się skuteczność i bezpieczeństwo leku w danej chorobie,
  • III faza – przeprowadzana jest na dużej populacji, sprawdzane są krótkotrwałe i długotrwałe skutki danej terapii,
  • IV faza – dotyczy leków dopuszczonych do obrotu, gdzie weryfikuje się wyniki uzyskane w poprzednich etapach[4],


Leki generyczne

Mogą zostać wprowadzone do obrotu dzięki skróconej procedurze. W tym przypadku producent musi wykazać biorównoważność generyku z lekiem oryginalnym. Często dotyczy to wprowadzania leków generycznych zawierających znane i dobrze opisane substancje lecznicze [3]. 


Czas na praktykę

Przerabiając kurs F.ARMY posiadasz już ogólną wiedzę o lekach. Za kilka lat swoją wiedzę będziesz mógł wykorzystać w leczeniu prawdziwych pacjentów. Jak się więc do tego przygotować? 


Poradnik pisania recept i kompedium wiedzy

 W F.ARMY wiemy, że nauka farmakologii to nieustanne powtórki, dlatego  przygotowaliśmy dla was książkowego mind.booka – czyli zbioru najważniejszych informacji o lekach, które prezentowane są w przejrzystej formie. Oprócz tego na naszej platformie możecie zaopatrzyć się w poradnik pisania recept, w którym znajdziecie informacje o recepturze, zasadach realizacji recept papierowych i elektronicznych, a także przykłady najpopularniejszych błędów, które popełniane są przy ich wystawianiu. Mówiąc w skrócie – dowiecie się, jak wystawić receptę, żeby pacjent nie miał problemu z jej całkowitą realizacją.


Źródła:

1. https://pulsmedycyny.pl/ema-w-2021-roku-dopuszczono-do-obrotu-92-nowe-leki-1141476

2. https://www.infarma.pl/innowacje/jak-powstaja-leki/

3. https://leki.pl/poradnik/jak-powstaje-lek-badania-nad-nowym-lekiem/

4. https://www.gov.pl/web/zdrowie/pacjent

Autor: Józef Muszyński

Opublikowano Dodaj komentarz

Dobre praktyki w leczeniu nadciśnienia

Literatura fachowa wskazuje, że z nadciśnieniem tętniczym boryka się przeszło 1,3 mld ludzi na całym świecie. W samej Polsce na nadciśnienie tętnicze choruje 31% dorosłej populacji. Choroba ta może przyczyniać się do szeregu niebezpiecznych dla zdrowia powikłań, dlatego też tak ważne jest jej leczenie.  

Na początku przypomnijmy sobie podstawowe czynniki ryzyka nadciśnienia tętniczego:

  • wiek
  • płeć
  • zaburzenia lipidowe
  • nadwaga i otyłość
  • obciążenie rodzinne
  • palenie tytoniu
  • stres
  • dieta

Jako lekarze pierwszego kontaktu powinniśmy pamiętać, że podstawą leczenia nadciśnienia tętniczego jest zmiana stylu życia pacjenta. Naszych pacjentów powinniśmy zachęcać do wdrożenia podstawowych zasad, takich jak:

  • zaprzestanie palenia papierosów
  • redukcja masy ciała
  • zwiększenie aktywności fizycznej (przez 30-45 minut dziennie)
  • ograniczenie spożycia sodu (5 g na dobę, około 1 łyżeczki) 
  • wprowadzenie diety DASH

Z własnego doświadczenia wiemy, że motywacja jest niezwykłą siłą napędową wszelkich zmian. Dlatego też zawsze powinniśmy wspólnie z pacjentem wyznaczać konkretne cele a w późniejszym czasie omawiać drogę do ich realizacji. Z pomocą mogą przyjść nam również nowe technologie. Często zdarza się, że nawet starsi pacjenci aktywnie obsługują swoje smartfony. Dlatego też nie jest złym pomysłem zachęcenie naszych pacjentów do zakupu choćby opaski liczącej kroki czy instalacji aplikacji do pomiaru aktywności. Pamiętajmy, że w przypadku osób starszych nie chodzi nam o intensywne ćwiczenia, ale choćby o codzienne spacery. Dzięki technologii chory może w łatwy sposób monitorować ilość kroków, sprawdzać zrealizowane cele i planować wprowadzenie nowych aktywności. Zwróćmy uwagę na to, że zalecenia w formie pisemnej są zdecydowanie bardziej skuteczne od zaleceń w formie słownej. 

Wieloma kontrowersjami i legendami owiany jest temat wpływu picia kawy na nadciśnienie tętnicze. Badanie przeprowadzone przez Ministerstwo Zdrowia w Brazylii z 2021 roku wskazuje, że związek pomiędzy spożywaniem kawy a występowaniem nadciśnienia był związany z paleniem papierosów. W przypadku pacjentów niepalących, spożywających 1-3 filiżanki kawy dziennie badania sugerują potencjalny korzystny wpływ na powstawanie nadciśnienia tętniczego. Wskazuje się, że przy spożyciu większej ilości kawy, inne niż kofeina składniki kawy mogą niwelować jej działanie i zmniejszać ryzyko nadciśnienia. Trzeba jednak pamiętać, że kawa ma działanie moczopędne, dlatego też pacjenci pijący jej dużą ilość powinni pamiętać o prawidłowym nawodnieniu. 

Kiedy zmiana stylu życia nie jest wystarczająca, niezbędne jest wdrożenie leczenia farmakologicznego. Sama terapia leczenia nadciśnienia najczęściej dobierana jest do pacjenta w sposób indywidualny. Musimy jednak pamiętać o kilku podstawowych zasadach, które mają zastosowanie dla każdego zestawu leków.

Powinniśmy przypominać naszym pacjentom o:

  • czytaniu ulotek stosowanych leków,
  • regularności przyjmowania leków (uzasadniajmy stosowanie konkretnych leków, dobre uzasadnienie bardziej motywuje pacjenta do stosowania leków, niż tylko „puste zalecenie”),
  • przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów,
  • zmianach w stylu życia (motywujmy pacjenta do spadku wagi, spacerów z małżonkiem czy zakupu elektronicznej opaski, dzięki której będzie mógł na własne oczy śledzić swoje postępy),
  • wprowadzeniu nawyku pomiarów ciśnienia i prowadzenia dzienniczka kontroli pomiarów (pozwala to na kontrolę skuteczności leczenia, gdy pacjent nie chce prowadzić dzienniczka, można go poprosić o przyniesienie elektronicznego ciśnieniomierza, który w swojej historii ma wartości ostatnich pomiarów).

Dobrą praktyką jest dopytanie pacjenta czy przekazane zalecania są dla niego zrozumiałe, a także o to czy ma do nas jakieś pytania. Zwyczaj ten, może być szansą na poprawienie błędów w komunikacji, które mogą wpływać na zmniejszenie skuteczności wdrożonej terapii. 

Nie możemy zapominać o szeregu działań niepożądanych, które mogą powodować leki przeciwnadciśnieniowe. Wśród najczęstszych z nich możemy wyróżnić:

  • hipotonię ortostatyczną, ryzyko upadków (zwł. ACEI i ARB, diuretyki pętlowe, beta-blokery, alfa1-adrenolityki, alfa2-agoniści, wazodylatory) 
  • suchy kaszel (ACEI)
  • odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe (diuretyki) 
  • tachykardię, efekt z odbicia (przy zaprzestaniu stosowania beta-blokerów) 
  • zaburzenia erekcji (tiazydy, beta-blokery, ACEI, ARB, sympatykolityki) 

Edukujmy pacjentów o możliwych działaniach niepożądanych, a także wskazujmy działania, które mogą im zapobiegać (wolne wstawanie, przyjmowanie dużej ilości płynów, regularność przyjmowania leków i inne). 

Na końcu przypomnimy sobie najważniejsze zasady w przypadku postępowania gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego. Uznaje się, że stan ten wymaga pilnej konsultacji lekarskiej przy wartościach >180/120 mm Hg. W takim przypadku lekiem pierwszorzutowym jest lek z grupy ACEI, czyli kaptopryl. Co powinniśmy o nim wiedzieć?

Czy kaptopryl jest dostępny bez recepty?

  • Nie, lek ten jest dostępny tylko na receptę. Zdarza się, że pacjenci z wysokim ciśnieniem szukają pomocy w pobliskiej aptece. W takim przypadku farmaceuta po wcześniejszym zmierzeniu ciśnienia pacjentowi, może zdecydować się na wypisanie leku na receptę farmaceutyczną. 

W jakich dawkach dostępny jest kaptopryl?

  • Preparat jest dostępny w dawkach 6,25-50 mg. Uznaje się, że nie powinno się przekraczać łącznej dawki powyżej 50 mg/d. 

Czy kaptopryl stosuje się pod język czy powinno się go połykać?

  • Według obecnych zaleceń tabletki najlepiej połykać w całości. Dopuszcza się jednak podjęzykowe podanie leku. 

Jak kaptopryl powinien być przyjmowany w warunkach domowych?

  • Powinien być on przyjmowany w pozycji siedzącej, doustnie w dawce 12,5 lub 25 mg. Pacjent powinien unikać nagłej pionizacji.

Po jakim czasie ujawnia się jego działanie?

  • Uznaje się, że lek działa po około 15-30 minutach, gdy podany jest doustnie

Po jakim czasie można podać kolejną dawkę leku?

  • W przypadku braku obniżenia ciśnienia można go podać po około 20-30 minutach od przyjęcia poprzedniej dawki.



Autor: Józef Muszyński

Opublikowano Dodaj komentarz

Kardiologiczny bit

Leki stosowane w chorobach serca są jednymi z najczęściej stosowanych leków na świecie. Ich stosowanie nie tylko wpływa na regulację funkcji układu sercowo-naczyniowego, ale i również mają one udowodnione działanie przedłużające życie pacjentów. To prawdziwe panaceum na epidemie chorób cywilizacyjnych, które dotykają nasz układ krążenia.

W codziennej praktyce lekarskiej najczęściej spotkamy się z lekami: przeciwnadciśnieniowymi, antyarytmikami, lekami przeciwdławicowymi, lekami inotropowymi czy preparatami stosowanymi w zaburzeniach ukrwienia obwodowego. Musimy w tym miejscu pamiętać, że zastosowanie niektórych leków kardiologicznych nie ogranicza się tylko i wyłącznie do jednej jednostki chorobowej.
 

Aby terapia była skuteczna, musi być ona prowadzona w sposób zgodny z odpowiednimi zaleceniami. Dlatego tak ważne jest, by edukacja pacjenta nie ograniczała się tylko do wypisania recepty na konkretny lek. W przypadku stosowania leków kardiologicznych, musimy przypominać naszym pacjentom o kilku bardzo ważnych zasadach:

  • zachęcać pacjentów do czytania ulotek stosowanych leków (w gabinecie lekarskim nie mamy czasu, by przekazać pacjentom wszystko dokładnie)
  • leki na leży brać regularnie, co zapewnia sukces terapeutyczny (uzasadniajmy stosowanie konkretnych leków, dobre uzasadnienie bardziej motywuje pacjenta do stosowania leków, niż tylko „puste zalecenie”)
  • farmakoterapii powinna towarzyszyć zmiana stylu życia (motywujmy pacjenta do spadku wagi, spacerów z małżonkiem czy zakupu elektronicznej opaski, dzięki której będzie mógł na własne oczy śledzić swoje postępy)
  • chory powinien wprowadzić nawyk pomiarów ciśnienia i prowadzenia dzienniczka kontroli pomiarów (pozwala to na kontrolę skuteczności leczenia, gdy pacjent nie chce prowadzić dzienniczka, można go poprosić o przyniesienie elektronicznego ciśnieniomierza, który w swojej historii ma wartości ostatnich pomiarów)

W przypadku stosowania leków kardiologicznych pacjenci mogą borykać się również z mnogością działań niepożądanych. Przepisując konkretne leki, powinniśmy informować o nich naszych pacjentów i edukować w jaki sposób mogą sobie oni z nimi radzić. Poniżej zawarliśmy te, z którymi możemy spotkać się zdecydowanie najczęściej: 

  • zawroty głowy, hipotonia ortostatyczna (zwł. ACEI i ARB, diuretyki pętlowe, beta-blokery, alfa1-adrenolityki, alfa2-agoniści) – wiąże się z ryzykiem upadków, a nawet większą umieralnością. Warto w tym przypadku zalecać pacjentom: 
    • unikanie szybkiej pionizacji, najlepiej by po leżeniu najpierw pacjent usiadł a dopiero potem wstał
    • wypijanie 2-3 litrów płynów na dobę
    • unikanie długotrwałego stania
    • unikanie dusznych i gorących pomieszczeń
    • umiarkowana aktywność fizyczna, która zwiększa tolerancję na występowanie hipotonii

  • hipotonia ortostatyczna (nitraty) 
    •   nitraty powinny być stosowane w pozycji stojącej

  • suchy kaszel (ACEI)
    •  inhibitory konwertazy angiotensyny mogą przyczyniać się do powstania suchego kaszlu (na skutek zwiększenia stężenia bradykininy we krwi). W przypadku nietolerancji ACEI zaleca się stosowanie sartanów. 

  • odwodnienie (diuretyki) 
    •  w tym przypadku nie tylko zalecamy picie dużej ilości płynów, ale i również codzienną kontrolę masy ciała oraz stosowanie elektrolitów

  • tachykardia, efekt z odbicia (przy zaprzestaniu stosowania beta-blokerów) 
    • pacjenci, którzy nagle odstawili przyjmowanie beta-blokerów, mogą skarżyć się na tachykardię, wzrost ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, niepokój i drżenia. Dlatego powinniśmy dokładnie dopytać pacjenta kiedy przyjął ostatnie leki. 

  • zaburzenia erekcji (tiazydy, beta-blokery, ACEI, ARB, sympatykolityki) 
    •  w leczeniu tych zaburzeń stosuje się inhibitory 5-fosfodiesterazy. Wcześniej jednak należy skonsultować się z kardiologiem. Pamiętajmy również o odpowiednim okresie karencji między przyjmowaniem inhibitorów 5-fosfodiesterazy a nitratów. 

Oprócz wcześniej wymienionych zasad oraz działań niepożądanych, przy przepisywaniu leków kardiologicznych powinniśmy pamiętać o ważnych interakcjach pomiędzy poszczególnymi preparatami.  

  • inhibitory 5-fosfodiesterazy (tadalafil, sildenafil) z nitratami
    • jednoczesne przyjmowanie tych preparatów może przyczyniać się do tachykardii, hipotonii i zmniejszeniu przepływu wieńcowego
    • zapamiętaj: przed braniem inhibitorów 5-fosfodiesterazy zalecana jest wcześniejsza kontrola kardiologiczna. Przy stosowaniu tych preparatów należy zachować odpowiedni okres karencji (przerwy miedzy ich stosowaniem)

  • ACEI stosowane z ARB 
    • stosowanie obu preparatów może zwiększać wystąpienie hiperkaliemii czy nasilać ryzyko niewydolności nerek
    • zapamiętaj: połączenie leków z tych grup jest bezwzględne przeciwskazanie

  • Antagoniści wapnia (niedihydropirydyny) z beta-blokerami
    • zwiększają prawdopodobieństwo depresyjnego działania na m. sercowy
    • zapamiętaj: należy bezwzględnie unikać stosowania tego połączenia leków

Autor: Józef Muszyński

Opublikowano Dodaj komentarz

Jogurt naturalny czy probiotyk z apteki?

Dokładnie 18 listopada obchodziliśmy Europejski Dzień Wiedzy o Antybiotykach. Bez wątpienia leków, które zmieniły oblicze medycyny. Dziś jednak nie tylko o samych antybiotykach. Opowiemy sobie o ważnych aspektach antybiotykoterapii i odpowiemy na pytanie czym są „leki osłonowe na żołądek”.

Zapoznając się z definicją antybiotyku, możemy dowiedzieć się, że antybiotyk to substancja, która działając na struktury lub procesy metaboliczne bakterii, powoduje hamowanie ich wzrostu, lub zaburza ich podział. Warto przypomnieć, że antybiotykiem nazywamy substancję pochodzenia naturalnego o takich właściwościach. Z kolei chemioterapeutyk to substancja syntetyczna, wytworzona przez człowieka.

Antybiotyki możemy podzielić w zależności od ich działania na dwie duże grupy. Do pierwszej grupy zaliczymy antybiotyki bakteriostatyczne, które hamują wzrost i namnażanie drobnoustrojów, jednak ich nie zabijają. Wtedy jednak wkracza nasz układ odpornościowy, który ze “statycznymi” drobnoustrojami może sobie już poradzić. Z drugiej strony z kolei wyróżniamy antybiotyki bakteriobójcze, czyli te substancje, które bezpośrednio eliminują komórki bakterii i w konsekwencji powodują zmniejszenie ich populacji.

Skoro mamy już antybiotyki, trzeba działać! Wkraczamy więc już w proces leczniczy, w którym wykorzystujemy antybiotyki i nazywamy go antybiotykoterapią. Gdyby jednak wdrożenie antybiotykoterapii byłoby tak proste jak się wydaje, to prawdopodobnie leki te nie byłyby przepisywane na receptę, a stosować mógłby je każdy w nieograniczonych ilościach. Oczywiście musimy pamiętać, że ordynacja tych leków poprzez osoby wykwalifikowane mogące wystawiać recepty nie tylko pozwala na lepszą skuteczność terapii, ale i również chroni nas wszystkich od narastającej oporności drobnoustrojów na jeszcze działające antybiotyki. W przyszłości również i my staniemy przed pacjentem i będziemy musieli podjąć konkretne decyzje. Jaki mamy więc wybór?

Stosując terapię u pacjenta, możemy wybrać terapię empiryczną lub terapię celowaną. Wcześniej prawdopodobnie zastosujemy terapię empiryczną, czyli taką, gdzie korzystając z naszego doświadczenia, wiedzy, danych klinicznych oraz danych statystycznych wdrażamy do leczenia konkretny antybiotyk, nie wiedząc🤷, czy mamy do czynienia z konkretnym rodzajem drobnoustroju. Jeśli jednak pozwolą nam na to warunki, pacjent powinien zostać poddany badaniu mikrobiologicznym, którego wynik dokładnie wskaże nam jaki drobnoustrój powoduje daną chorobę. Wtedy możemy wytoczyć prawdziwe działa i zaatakować ze zdwojoną siłą, stosując terapię celowaną, antybiotykiem o węższym spektrum.

Wdrażając antybiotykoterapię, musimy pamiętać o naszych przyjaciołach w naszych jelitach. Wiemy przecież, że antybiotyki to substancje, które działają bakteriobójczo wobec i również tych dobrych bakterii. Dochodzi więc do wyjaławiania naszych jelit, któremu czym prędzej powinniśmy zaradzić. Pamiętają o tym pacjenci, którzy udają się często do apteki po lek „osłonowy na żołądek”. Jednak od kiedy pożyteczne bakterie znajdują się w żołądku? Chyba już domyślacie się, że nie chodzi tutaj o leki „osłonowe na żołądek”, o które proszą pacjenci a probiotyki, które są rzeczywistymi „lekami osłonowymi” tyle, że w jelitach.

  1. Czym są probiotyki? To nic innego jak żywe kultury bakterii, których celem jest osiedlenie się w naszych jelitach i odbudowanie zburzonej flory. Czym są z kolei prebiotyki? Pod bliźniaczo podobnym wyrazem kryje się tym razem martwa materia, czyli pożywienie dla wcześniej wymienionych żywych kultur bakterii. Synbiotyk z kolei to połączenie tych dwóch rzeczy, czyli probiotyku z żywymi bakteriami i prebiotyku, czyli pokarmu dla naszych dobrych jelitowych przyjaciół.
  2. Czy jak zjem naturalny, to potrzebuje probiotyk? Tak! Zdecydowanie tak! Pamiętaj, że jogurty nie zawierają takiej ilości kultur bakterii, które zawiera przetestowany lek. Warto pamiętać, że powinniśmy starać się zawsze wybierać lek, a nie suplement diety, który trafiając na rynek, nie musi spełnić tylu wymagań jak ten pierwszy.
  3. Kiedy najlepiej stosować probiotyki? Obecnie mówi się, żeby nie przyjmować antybiotyku razem z probiotykiem. Warto rozdzielić przyjmowanie obu preparatów i spożywać probiotyk 1-2 godziny przed lub po antybiotyku.
  4. Czy probiotyki stosuje się tylko w antybiotykoterapii? Nie! Choć nie ma wskazań do konieczności stosowania probiotyków u osób zdrowych, to probiotyki mogą być stosowane m.in we wsparciu leczenia zespołu jelita drażliwego czy zaparciach czynnościowych. Warto pamiętać, że naturalne probiotyki znajdziemy w takich produktach jak kiszonki czy fermentowanych produktach mlecznych.

Autor: Józef Muszyński

Opublikowano Dodaj komentarz

Autonomiczny Świat

Oczami wyobraźni przenieśmy się do futurystycznego roku 2053. Nowoczesnego świata autonomicznych samochodów i robotów. To właśnie w tym roku, prawdopodobnie przyjeżdżacie swoim autonomicznym samochodem na swoją macierzystą uczelnię. Wszystko dlatego, że mija właśnie 30 lat od ukończenia waszych studiów i czas na symboliczną uroczystość odnowienia dyplomów. Na tę szczególną okazję zapewne przyjedziecie swoim elektrycznym i samo jeżdżący samochodem waszej ulubionej marki. Cała podróż będzie odbywać się bez udziału waszej ingerencji. Wasz autonomiczny samochód zaplanuje całą trasę za was. Najpierw zapewne sprawdzi prognozę pogody, by później ocenić, każdy inny czynnik wpływający na długość potencjalnej podróży. 

Podobnie dzieje się w autonomicznym układzie nerwowym, który unerwia nasze narządy wewnętrzne. Tak samo jak nasz autonomiczny samochód, jego reakcje są niezależne od naszej woli i dzieją się niejako samoczynnie. Z kolei zmienne czynniki na drodze mogą wpływać na jego funkcjonowanie. W tym przypadku będą to leki, które wprowadzając do organizmu będą modyfikowały funkcjonowanie AUN, tak samo jak zachowanie i planowanie podróży przez autonomiczny samochód. 

Dwie półkule, dwa układy

Warto odnotować fakt, że autonomiczny świat 2053 roku podzielił się na “dwie półkule”.  Kraje leżące na pierwszej półkuli z racji charakteru swoich obywateli, którzy są sympatyczni i bardzo pobudzeni weszli w “Układ Współczulny” zwany też układem sympatycznym lub pobudzającym. Kraje z drugiej półkuli z klei, których obywatele cenią sobie spokojniejsze i mniej imprezowe życie postanowi wejść w “Układ Przywspółczulny” zwanym parasympatycznym lub hamującym. 

Receptory rządzą światem

Wyobraźmy sobie, że w wielkim autonomicznym świecie na orbicie każdej półkuli umieszczono ogromne satelity, które nazwano receptorami. Ich pobudzenie na każdej z półkul powoduje uwolnienie specjalnej substancji, która rozproszona ma wpływ na funkcjonowanie każdego z układów. W przypadku układu przywspółczulnego będą to receptory muskarynowe i nikotynowe, a w przypadku układu współczulnego receptory alfa lub beta. Pobudzenie receptorów M i N powoduje uwolnienie acetylocholiny, z kolei pobudzenie receptorów alfa i beta powoduje uwolnienie noradrealiny.

Co jednak ma wpływ na działanie receptorów AUN?

Szereg substancji! To właśnie leki, które niekiedy będą spędzać wam sen z powiek. Każdy z potencjalnych leków oddziałuje na konkretne receptory. W tym miejscu musimy pamiętać, że wybrane substancje mogą pobudzać lub hamować poszczególne receptory specyficznie (mając powinowactwo do konkretnego receptora np. alfa) lub niespecyficznie (gdy łączą się z więcej niż jednym rodzajem receptora np. alfa i beta). 

Leki wpływające na część współczulną

To inaczej sympatykomimetyki lub sympatykolityki. Pierwsze z nich działają pobudzająco na układ współczulny, a drugie go hamują. 

Wśród sympatykomimetyków na platformie f.army zapoznasz się z jednym z najczęściej stosowanych leków w stanach nagłych, czyli adrenalina. Substancja ta stosowana jest nie tylko w nagłym zatrzymaniu krążenia, ale i również we wstrząsie anafilaktycznym czy napadzie astmy oskrzelowej. Podana miejscowo ze środkami znieczulającymi powoduje skurcz naczyń a tym samym “zmniejsza szybkość wypłukiwania” leku znieczulającego z miejsca docelowego. Nieco inną substancją jest bliźniaczo brzmiąca noradrenalina, która powoduje bardzo gwałtowny wzrost obu ciśnień i w przeciwieństwie do adrenaliny powoduje bradykardię. Dopamina to z kolei lek, który często nazywany jest “substancją dawkozależną”. Wszystko to z powodu jej różnego działania na receptory w zależności od jej stężenia. W małych dawkach powoduje ona spadek ciśnienia, a jej średnie i duże dawki zwiększają ciśnienie tętnicze. Wśród tego działu spotkasz się również z lekami stosowanymi np. w przeziębieniu. Będzie to m.in pseudoefedryna, ksylometazolina czy tetryzolina. To właśnie one ratują nas kiedy dosłownie “cieknie nam z nosa”. Wszystko to dzięki temu, że powodują obkurczenie naczyń w śluzówce nosa i zmniejszają jej obrzęk. Do tej grupy zaliczają się również leki pobudzające receptory beta. Wśród nich poznasz leki szeroko stosowane w astmie oskrzelowej. 

Co z sympatykolitykami? Jak sama nazwa wskazuje, do tej grupy zaliczymy leki, które będą antagonistami receptorów alfa lub beta. Wśród nich szerzej poznasz leki stosowane w łagodnym przeroście prostaty czy nadciśnieniu. Z kolei wśród beta-adrenolityków poznasz propranolol, który znajduje swoje zastosowanie choćby w leczeniu przełomu tarczycowego, tachyarytmiach czy profilaktyce migreny. Wśród selektywnych beta-adrelityków poznasz tzw. beta-blokery, które zrewolucjonizowały leczenie chorób krążeniowo-naczyniowych na całym świecie. Leki te nie tylko poprawiają jakość życia, ale mają udowodnioną skuteczność w wydłużaniu życia pacjentów. Nie są jednak pozbawione wad, a ich odstawienie może być bardzo niebezpieczne. 

Masz dość? Mam nadzieje, że nie! Bo przed nami jeszcze jeden akapit! Co więc znajdziemy na “drugiej półkuli naszego świata”?

Leki wpływające na część przywspółczulną

Zasady funkcjonowania tego układu są podobne. Mamy tutaj leki pobudzające (cholinergiczne) i hamujące (cholinolityczne). W tym jednak przypadku będą one działać na receptory muskarynowe i nikotynowe. Czy to będzie nudny dział?

To co, może przerwa na jakieś dobre ciacho? Kawałek serniczka rozpływającego się w ustach, bez rodzynek? Oczywiście z ulubionej cukierni! Przez ten ułamek sekundy kiedy myśleliśmy o kawałku wyśmienitego sernika, nasze ślinianki otrzymały sygnał, by wytwarzać ślinę. Podobny sygnał mogą wysłać do naszych ślinianek, aparatu łzowego parasympatykomimetyki, które powodują wzrost wydzielania śliny i łez. Jednym z nich jest pilokarpina, która może być stosowana w zespole Sjögrena, czyli zespole, w którym zaburzone zostaje wydzielanie łez i śliny. 

Parasympatykomimetyki pośrednie, nie pobudzają receptorów, jednak hamują rozkład acetylocholiny, której tym samym pozostaje “więcej”. Leki z tej grupy stosowane będą w leczeniu miastenii czy zespołów otępiennych. 

Na drugim biegunie są parasympatykolityki. Które będą działać praktycznie “odwrotnie”. Pamiętasz jak działała pilokarpina na aparat łzowy i ślinę? Wyobraź sobie, że atropina z grupy parasympatykolityków to jej przeciwieństwo. Tak! Dokładnie! Atropina będzie powodowała hamowanie wydzielania gruczołów. Substancja ta jednak ma szereg zastosowań w okulistyce czy stanach nagłych. Wśród innych parasympatykolityków poznasz tropikamid, który jest podstawowym lekiem w celu rozszerzenia źrenicy u okulisty. Wszystko dlatego, że tropikamid działa krócej niż atropina i jest bezpieczniejszy dla pacjentów. Wśród tej grupy poznasz również ipratropium i tiotropium zwane bronchodylatorami, które redukują lub zapobiegają skurczowi oskrzeli. 

Mam nadzieję, że autonomiczny świat się wam spodobał. Teraz pozostaje wrócić do naszej kolorowej rzeczywistości i spełniać marzenia! Bo kto wie… co będzie za 30 lat! 

AUTOR: Józef Muszyński

Opublikowano Dodaj komentarz

Magiczne… czy może medyczne grzybki?

W ostatnim czasie coraz więcej w środowisku medycznym mówi się o prawdziwych gwiazdach lat ’70 – „magicznych” grzybkach halucynogennych, inaczej nazywanych psylocybinowymi, stosowanymi wówczas głównie rekreacyjnie – choć nie tylko. 

Grzybki halucynogenne obejmują nie tylko rodzaj Psilocybe o dźwięcznej nazwie “łysiczka” pochodzącej od wyglądu jego przedstawicieli, ale również Copelandia, Gymnopilus, Inocybe, Panaeolus, Pholiotina i Pluteus (łącznie ponad 100 gatunków) – nie tworzą one taksonu, lecz przez zawartość psylocybiny, psylocyny i baeocystyny (wszystkie te środki są pochodnymi tryptaminy) ich stosowanie ma podobne skutki.

Mianem grzybów halucynogennych można określić również niektóre grzyby z rodzaju Amanita (muchomory, np. muchomor czerwony) w ich przypadku substancjami psychoaktywnymi są muscymol i kwas ibotenowy. Halucynacje są w ich przypadku skutkiem majaczenia i o nich nie będzie więcej mowy w tym wpisie.

„Magiczne grzybki” nie są jednak jednak wytworem czy odkryciem dekady dzieci kwiatów – przeciwnie – nasi przodkowie znali i stosowali grzyby z rodzaju Psilocybe od tysięcy lat, a prehistoryczne malowidła z okolic Villar del Humo w Hiszpanii z dużą dozą prawdopodobieństwa sugerują, że grzyby z gatunku Psilocybe hispanica były tam wykorzystane już 6000 lat temu do rytuałów religijnych.

Przez wiele tysięcy lat wykorzystywano potencjał tych małych, niepozornych z wyglądu grzybów na zmianę percepcji i ich potencjał halucynogenny na przestrzeni Ameryki południowej i środkowej. Aztekowie nazywali ów rodzaj grzybów w swoim ojczystym języku nahuatl „teōnanācatl” (boski grzyb); słowo to składało się z członów teōtl (bóg, święty) i nanācatl (grzyb) i przez tysiące lat stosowali je w celach religijnych i w ówczesnej medycynie.

Podczas hiszpańskiego podboju Meksyku w XVI w. chrześcijańscy konkwistadorzy wierzyli, że poprzez spożycie psylocybiny Aztekowie uzyskują łączność z demonami, przez co żarliwie zwalczali ten proceder, jednocześnie plądrując i niszcząc cały dorobek kulturalny tubylców.

Późniejsze wzmianki o stosowaniu psylocybiny są nieliczne; pierwsza z nich w europejskiej literaturze medycznej pojawiła się w roku 1799, kiedy to mężczyzna zaserwował swojej rodzinie znalezione w parku grzybki z gatunku Psilocibe semilancetata, z której to najmłodsze dziecko doznało nieustępujących ataków śmiechu; mijały dekady, podczas których nie pochylano się zanadto nad psychoaktywnym działaniem pochodnych tryptaminy.

W roku 1955 amerykańskie małżeństwo wzięło udział w meksykańskim rytuale rdzennej ludności z wykorzystaniem grzybów zawierających psylocybinę, który opisali później w artykule w amerykańskim czasopiśmie Life. To wydarzenie na nowo wzbudziło zainteresowanie substancjami zawartymi w grzybkach halucynogennych i było motorem napędowym do powstania tzw. „Harvard Psilocybin Project” mającego na celu badanie psychologicznych i religijnych aspektów stosowania psylocybiny i innych środków psychodelicznych. 

Wskutek tego pod koniec lat ’50 po raz pierwszy wyekstrahowano psylocybinę jako substancję czynną i zaczęto ją stosować jako produkt farmaceutyczny. Przez następną dekadę prowadzono eksperymenty z jej udziałem, w tym jej zastosowanie w psychoterapii. Rosło zainteresowanie środkami halucynogennymi wśród społeczeństwa, a ich nadużywanie i budowanie wokół nich subkultury wzbudziło zainteresowanie ze strony władz; sam projekt toczący się na Harvardzie był kontrowersyjny nie ze względu na swoją ideę, a przez wzgląd na nieobiektywny sposób jego prowadzenia oraz na liczne nadużycia ze strony badaczy.

W następstwie tychże przemian społecznych w roku 1970 opublikowano CSA – „Controlled Substances Act” – akt prawny regulujący obrót substancjami o potencjale uzależniającym. Psylocybina trafiła do pierwszej z pięciu grup substancji, wraz z heroiną i marihuaną – „duży potencjał nadużywania, brak uznanego zastosowania medycznego; niedostępne w legalnym obrocie” – tym samym natychmiast przerwano wszelkie eksperymentalne, obiecujące badania medyczne z zastosowaniem środków psychodelicznych, nie zmniejszyło to jednak fascynacji „magicznymi grzybkami” wśród amatorów ich stosowania.

Warto zauważyć, że pomimo zakwalifikowania psylocybiny do pierwszej grupy w CSA, nie powoduje ona uzależnienia fizycznego, a uzależnienie psychiczne jest niezwykle rzadkie (bardziej prawdopodobne w przypadku uwarunkowań osobowościowych sprzyjających uzależnieniom)..

Znaczna popularyzacja enteogenów (czyli substancji indukujących mistyczne doświadczenia) nastąpiła w latach ’70, a ich szerokie występowanie i moda wśród subkultury hipisów sprawiły, że grzybki psylocybinowe stały się niezwykle popularne w Ameryce Północnej, Europie i Azji. 

Od ponad dekady postępuje dekryminalizacja tej substancji w niektórych miastach w Stanach Zjednoczonych, począwszy od Denver w stanie Colorado w roku 2019.

Status prawny psylocybiny i psylocyny jest oczywiście zależny od kraju – w Polsce substancja ta jest nielegalna; jest to regulowane ustawą o przeciwdziałaniu narkomanii.

W organizmie psylocybina jest szybko przekształcana do psylocyny, która posiada podobne działanie psychoaktywne do LSD i meskaliny. Wykazuje powinowactwo i pobudza receptory serotoninowe, w tym 5-HT1A, 5-HT2A i 5-HT2C zlokalizowane w wielu obszarach mózgu, w tym w korze mózgowej i we wzgórzu. Poza oddziaływaniem na receptory halucynogeny pobudzają cały szereg szlaków metabolicznych i sygnałowych w mózgu, regulując ekspresję genów w neuronach.

W ostatnim czasie postuluje się również, że nawet pojedyncze dawki psylocybiny są w stanie zwiększyć neuroplastyczność, a na modelach zwierzęcych wykazano zwiększenie gęstości synaps po jednorazowym jej zastosowaniu.

W zależności od warunków, w których się ją przyjmuje, może powodować euforię, zmianę percepcji, w tym synestezję, zaburza odczuwanie czasu (czas stoi w miejscu) i może powodować halucynacje (nawet przy zamkniętych oczach), w szczególności w postaci wielokolorowych, geometrycznych kształtów, prowadząc do niemal duchowych przeżyć, ale i nudności i ataki paniki, znacznego obniżenie nastroju i lęku – „bad trip„.

Innym ciekawym aspektem używania środków halucynogennych to „flashbacki” – nawet po jednokrotnym ich użyciu halucynacje mogą nawracać, niejednokrotnie nawet przez wiele miesięcy po ostatnim zastosowaniu substancji.

W obecnych czasach wracamy do badań nad wpływem psylocybiny nad pewnymi schorzeniami – niektóre badania pokazują obiecujące wyniki związane ze stosowaniem substancji psychoaktywnych w zaburzeniach obsesyjno-kompulsywnych (OCD), zespole stresu pourazowego (PTSD), uzależnieniu od alkoholu i nikotyny, depresji i klasterowych bólach głowy. Nawet jednorazowe ich zastosowanie może mieć zbawienny wpływ dla osób cierpiących na te schorzenia.

Środowisko naukowe wciąż wie za mało o efektywności substancji psychoaktywnych w psychoterapii, a ostatnie 50 lat i brak rozwagi w stosowaniu psylocybiny postawiły ją w złym świetle i zahamowały postęp eksperymentów medycznych z jej udziałem. Jej wpływ na ludzki organizm jest wszakże zależny od wielu czynników, a badania wykazują, że u osób chorych terminalnie, u pacjentów z PTSD czy depresją nawet jednokrotna sesja z substancjami psychoaktywnymi potrafi przynieść spektakularne efekty terapeutyczne. 

W medycynie wciąż czeka nas wiele zaskoczeń, odkryć i przełomów – kto wie? Może to właśnie psylocybina będzie nam wiernie towarzyszyć na pokrętnych i wyboistych ścieżkach psychiatrii? 

Póki co psylocybina i inne środki halucynogenne pozostają nielegalne i nie zachęcamy do ich przyjmowania, ale sami z ciekawością i otwartymi umysłami oczekujemy na kolejne odkrycia w świecie nauki z ich wykorzystaniem w roli głównej!

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28585222/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6007659/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33467676/

https://scholar.google.pl/scholar?hl=pl&as_sdt=0,5&as_vis=1&qsp=1&q=psilocybin+effect+brain&qst=bb#d=gs_qabs&u=%23p%3DnKXrS00vWIoJ

Opublikowano Dodaj komentarz

O lekach generycznych słów kilka

Choć pewnie wiele razy słyszeliście opinię, że oryginalna lek jest „lepszy” od swojego generycznego, tańszego odpowiednika, to z reguły argumentów stojących za taką tezą słyszymy raczej niewiele; chcę więc przytoczyć Wam w pewnym zakresie różnice pomiędzy lekami oryginalnymi i ich odpowiednikami, a także dorzucić kilka wyjaśnień na ich temat.


Leki generyczne to inaczej “odpowiedniki”, “zamienniki” lub “leki odtwórcze” – dla potrzeb tego wpisu będę używać tych określeń zamiennie.
W Polsce najpopularniejsze są markowe leki generyczne, czyli kopie leków oryginalnych, rozprowadzane pod własną nazwą handlową.


Poza nimi rozróżniamy również generyki pół-markowe (leki rozprowadzane pod nazwą producenta poprzedzoną nazwą aktywnej substancji chemicznej) oraz generyki niemarkowe (leki rozprowadzane pod nazwą międzynarodową).

Definicja leków odtwórczych jest regulowana aktem prawnym – jest to „produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, taką samą postać farmaceutyczną jak referencyjny produkt leczniczy i którego biorównoważność wobec referencyjnego produktu leczniczego została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności”.


By zostać dopuszczone do obrotu leki oryginalne muszą przejść badania in vitro, badania na zwierzętach oraz trzy fazy badań klinicznych na ludziach (faza IV odbywa się już po wprowadzeniu leku na rynek): 

  • W fazie I testom leku poddaje się zdrowych ochotników. Zazwyczaj stosuje się niewielkie dawki (ok 10% dawki skutecznej u naczelnych), a celem tego etapu jest ustalenie stopnia wchłaniania, metabolizmu i eliminacji oraz ogólnej reakcji ludzkiego organizmu na lek i wychwycenie jego najczęstszych działań niepożądanych. W badaniu bierze udział niewielka liczba osób (10-100). 
  • Po pozytywnym ukończeniu fazy I pora na fazę II, w której lek testuje się już na większej liczbie osób (z reguły 100-300 osób w różnych ośrodkach klinicznych). Uczestnicy badania muszą chorować na schorzenie lub prezentować dolegliwość, na którą dany farmaceutyk ma pomagać. To badanie ma również za zadanie porównać skuteczność substancją z innymi medykamentami stosowanymi w danym wskazaniu oraz ustalenie dawki i dalsze badanie działań niepożądanych leku.
  • Faza III badań klinicznych jest niemalże tożsama z fazą II – jest jednak przeprowadzana na znacznie większej grupie uczestników (z reguły 300-3000).
  • Po pozytywnym przejściu wszystkich trzech faz badań klinicznych i dogłębnej analizie ich wyników, jeśli dany lek faktycznie spełnia swoją założoną funkcję, a powodowane przez niego działania niepożądane nie są niewspółmierne do odniesionych korzyści – po akceptacji ministra zdrowia lek oryginalny wprowadzony jest na rynek. 

Tym samym zaczyna się IV faza badań klinicznych, w której farmaceutyk stosowany przez szeroką populację ujawni swoje długofalowe działanie oraz potencjalne skutki uboczne jego stosowania, których dotąd nie wykazano. Ma ona również za zadanie ustalić ewentualne kolejne wskazania do jego stosowania oraz jego działanie na osoby z chorobami współtowarzyszącymi, w szczególności wpływającymi na metabolizm i eliminację leku (choroby wątroby i nerek), a także w populacji kobiet ciężarnych.


Lek oryginalny jest chroniony patentem przez 20 lat, z możliwością przedłużenia patentu do 25 lat, co oznacza, że w tym okresie inne firmy nie mogą wprowadzić do obrotu leku o tej samej substancji czynnej. W tym czasie najczęściej producenci próbują zarobić na leku jak najwięcej, by móc pokryć wysokie koszty badań przedklinicznych, trzech faz badań klinicznych oraz patentu. 


Leki dostępne obecnie na rynku to jedynie mały ułamek leków, które zostały dopuszczone do badań klinicznych – w przypadku USA jest to 14% leków zatwierdzonych przez FDA (choć liczba ta waha się pomiędzy 33,4% dla szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym do marnych 3,4% dla eksperymentalnych terapii przeciwnowotworowych)  – naturalnie ta ścisła selekcja medykamentów ma również negatywny wpływ na koszt tychże, które są ostatecznie dopuszczone do obrotu.


Co się dzieje jednak, gdy wygaśnie patent? Na rynek można wprowadzić zdecydowanie tańsze w produkcji leki generyczne. Ich akceptacja nie wymaga powtarzania badań klinicznych, jak to się dzieje w przypadku nowych leków, co znacznie odciąża finansowo koncerny farmaceutyczne. Rejestracja wymaga danych na temat charakterystyki produktu leczniczego, sposobu wytwarzania oraz procesu kontroli, znakowania i testowania.


Nieobciążone kosztem patentu firmy farmaceutyczne są w stanie zaoferować zdecydowanie niższe ceny leku i poprzez zasady konkurencji prowadzą do obniżenia cen leków oryginalnych.


Lek generyczny musi zawierać tę samą substancję czynną, co lek oryginalny – nie musi być ona jednak identyczna chemicznie – producent może wykorzystać np. inną sól lub ester danej substancji.


Producent musi jednak zadbać, by zapewnić takie samo działanie farmakologiczne, postać farmaceutyczną, dostępność biologiczną na tym samym poziomie = leki muszą być biorównoważne.


Nie ma konieczności stosowania tych samych substancji pomocniczych, pod warunkiem, że nie wpływają one na biodostępność i skuteczność leku.
Lek może różnić się również profilem zanieczyszczeń.


W Polsce na prośbę pacjenta farmaceuta ma obowiązek wydać pacjentowi lek generyczny (w tej samej dawce), nawet, jeśli na recepcie widnieje nazwa handlowa innego preparatu. Wyjątkiem od tej reguły jest dopisek „nie zamieniać” zamieszczony przez medyka.


Dlaczego jednak ktoś miałby upierać się na jeden konkretny preparat handlowy? 
Jest kilka sytuacji klinicznych, w których nie powinniśmy lekko zgadzać się na zamianę leku.


Weźmy pod rozwagę alergie na składniki pomocnicze leku – jeśli pacjent zgłasza działania niepożądane po jednym preparacie leku, które nie występują po innym, pozostaje nam wybrać preparat niewywołujący przykrych dolegliwości – przykładem może być popularny preparat lewotyroksyny zawierający laktozę, który z łatwością możemy zastąpić innym, bez owego składnika.


Innym przykładem może być zamiana leku na jego zamiennik, w przypadku, gdy substancja aktywna działa jedynie w wąskim zakresie terapeutycznym (np. leki przeciwpadaczkowe, digoksyna, antagoniści witaminy K) – choć stosowanie leku generycznego od początku pozwoli nam ustalić odpowiedni jego poziom w surowicy pacjenta i pożądany efekt terapeutyczny, to jego nagła zmiana na odpowiednik może nieść ze sobą subtelne zmiany w działaniu leku i zaważyć na efekcie terapeutycznym leku.


Kolejnym problemem jest zmiana stosowanego leku o zmodyfikowanym uwalnianiu (np. SR, XR) na inny – różnice w procesie wytwarzania leków mogą nieść ze sobą pewne różnice farmakokinetyczne i w ten sposób odbijać się na różnych efektach terapeutycznych u danego pacjenta.


Zdarza się też tak, że pacjent upiera się na jeden preparat bez konkretnego powodu – być może przez reklamę, którą z rumieńcami na twarzy obejrzał w przerwie w swoim ulubionym programie śniadaniowym, a może przez przekonanie sąsiadki o wyższości preparatu o zagranicznie brzmiącej nazwie; nieważne – by zachować compliance możemy więc ulec życzeniu i pro psyche sięgnąć po preparat znany i akceptowany przez pacjenta.


W przypadku leków biologicznych nie mówimy o preparatach generycznych, a biopodobnych – póki co stanowiących niezwykle mały udział w rynku farmaceutycznym ze względu na niedawną popularyzację leków biologicznych i wciąż trwające patenty – pamiętajcie jednak o tym określeniu, gdyż leki biologiczne to bezwzględnie jedna z jasnych stron przyszłości medycyny!


Źródła i więcej informacji:

https://journals.viamedica.pl/forum_medycyny_rodzinnej/article/viewFile/10143/8643

https://podyplomie.pl/publish/system/articles/pdfarticles/000/010/814/original/Strony_od_MpD_2011_12-9.pdf?1468584916

https://www.centerwatch.com/articles/12702-new-mit-study-puts-clinical-research-success-rate-at-14-percent

https://isap.sejm.gov.pl/isap.nsf/download.xsp/WDU20011261381/U/D20011381Lj.pdf

https://www.fda.gov/patients/learn-about-drug-and-device-approvals/drug-development-process

https://www.fda.gov/drugs/generic-drugs/what-approval-process-generic-drugs?fbclid=IwAR2P4HmUSBeEXodYXBIkRjwa4M-OTGXQHFvYC-n-1ZSgm9uzdo2smoP7dXE