Autor: Martyna Wróbel

Historia leków przeciwdepresyjnych zaczęła się niepozornie, gdy całkiem przypadkiem w latach ‘50 XX wieku odkryto, że substancje przyjmowane doustnie mogą znacznie zmienić postrzeganie rzeczywistości i działać terapeutycznie wobec ludzi cierpiących na depresję.

Zanim jednak przejdziemy do sedna, naprędce przypomnijmy sobie czym jest depresja. Epizod możemy według klasyfikacji ICD-10 (w chwili pisania tego artykułu wciąż aktualnej) zdiagnozować, gdy pacjent spełnia co najmniej 2 z 3 poniższych warunków w ciągu ostatnich dwóch tygodni:

1. obniżenie nastroju,
2. utrata zainteresowań i zdolności do radowania się (anhedonia),
3. zmniejszenie energii prowadzące do wzmożonej męczliwości i zmniejszenia aktywności
   
   

oraz dwa lub więcej spośród następujących objawów:

1. osłabienie koncentracji i uwagi,
2. niska samoocena i mała wiara w siebie,
3. poczucie winy i małej wartości,
4. pesymistyczne, czarne widzenie przyszłości,
5. myśli i czyny samobójcze,
6. zaburzenia snu,
7. zmniejszony apetyt.
   
   

Więcej informacji klinicznych poznacie na zajęciach z psychiatrii, natomiast przejdźmy do tego, co nas interesuje – farmakologii! 🙂 

Pierwszy lek przeciwdepresyjny, iproniazyd, brzmiący nota bene podobnie jak izoniazyd (nieprzypadkowo!) – był lekiem, który jak możecie się domyślać po jego nazwie, początkowo znajdował zastosowanie w leczeniu gruźlicy – stosowano go w Stanach Zjednoczonych. Poza działaniem przeciwprątkowym lek ten skutecznie poprawił nastrój leczonych tamże pacjentów, zniwelował problemy ze snem, jakich uprzednio doświadczali i przywracał utracony apetyt.

I choć wówczas było to niezwykłe i niewytłumaczalne, to od razu zrozumiecie skąd brał się ten efekt terapeutyczny iproniazydu, gdy przybliżę Wam jego działanie – zwiększał on stężenie serotoniny w mózgu wskutek hamowania enzymu monoaminooksydazy; zupełnie jak dziś znany nam moklobemid.

Pomimo ich silnego działania przeciwdepresyjnego, inhibitory MAO nie są bynajmniej lekami, po które sięgamy na co dzień; ograniczają nas ich liczne interakcje mogące skutkować zespołem serotoninowym (o tym trochę niżej), jak i poważne działania niepożądane (takie jak zespół tyraminowy, który również krótko omówię już za chwilę).

W latach ‘50 opracowano leki, które są nam trochę bliższe w dzisiejszej praktyce klinicznej od MAO-I – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD). Ich mechanizm działania wiąże się głównie z hamowaniem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny.

Imipramina, przedstawiciel tejże grupy została zarejestrowana do leczenia depresji już w roku 1959. Nadal nie jest to dla nas jednak grupa leków pierwszego wyboru – za tymi lekami ciągnie się zła renoma leków kardio-, mielo- i hepatotoksycznych.

W historii antydepresantów największą sławę i poklask uzyskały leki z grupy SSRI – inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Fluoksetyna, jej przedstawicielka, została zatwierdzona przez FDA w 1987 roku i pojawiła się na rynku w następnym roku jako Prozac. Rok później wydano na nią prawie 2,5 miliona recept i dorobiła się ona miana “tabletki szczęścia”. 

W latach 80. i 90. pojawiały się nowe leki przeciwdepresyjne skierowane na układ neuroprzekaźników monoaminowych, w tym bupropion (inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny – NDRI) i wenlafaksyna (inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – SNRI).

Pomimo tych ogromnych postępów w leczeniu depresji i zachwytu nad każdym kolejnym elementem układanki, które zdobywaliśmy, wciąż nie mamy ułożonego pełnego obrazu, a wszystkie leki przeciwdepresyjne mogą wywoływać wielorakie skutki uboczne, w tym nudności, zawroty głowy, bezsenność i dysfunkcje seksualne. 

Zwykle początek ich działania ujawnia się po kilku tygodniach, w tym okresie początkowo podnosząc napęd, a następnie nastrój. Dysproporcja ta (początkowe podniesienie napędu, następcze podniesienie nastroju) może nieść za sobą tragiczne dla ogarniętego nihilistycznymi myślami pacjenta skutki. 

Aż ⅓ osób z depresją nie reaguje w satysfakcjonującym stopniu na wyżej wymienione grupy leków. 

Obecnie trwają badania nad stosowaniem esketaminy w depresji; w dużym badaniu z roku 2000 wykazano szybkie działanie przeciwdepresyjne sprayu donosowego esketaminy; lek ten wpływa na neuroplastyczność i wychodzi poza ramy standardowego, wąskiego asocjowania depresji wyłącznie z niedoborem pojedynczych neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym.

Jest to lek od lat ‘60 stosowany w anestezjologii, który prowadzi do stanu, który określany jest pojęciem „anestezji rozszczepionej” (dissociative/dissociated anesthesia), który można wytłumaczyć jako równoczesne stany pobudzenia i hamowania w obrębie ośrodkowego układu nerwowego – pewien rodzaj stanu kataleptycznego, w którym pacjent wydaje się być odcięty od otoczenia (ma otwarte oczy z oczopląsem), towarzyszy temu bezbolesność i niepamięć wsteczna.

Mechanizm działania ketaminy nie jest w pełni wyjaśniony; wiemy, że ketamina jest antagonistą receptorów muskarynowych w OUN, blokuje sterowane ligandami receptory NMDA pobudzanych przez L-glutaminian – poprzez działanie na miejsce wiązania fencyklidyny (PCP) oraz oddziałuje z receptorami opioidowymi µ, oraz σ.

Poza farmakoterapią znaczną rolę w terapii depresji pełni psychoterapia oraz rzadziej, przy ciężkiej, lekoopornej depresji również elektrowstrząsy.

Przejdźmy teraz do obiecanych Wam wcześniej zagadnień; zacznijmy od zespołu serotoninowego. Jest to stan nagły w psychiatrii, który powstaje wskutek zbyt dużego stężenia serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. 

By go uniknąć, należy pamiętać o niełączeniu 2 lub więcej leków o potencjale serotoninergicznym; co to znaczy w praktyce?

Zasadniczo nie stosujemy łącznie więcej niż jednej substancji zwiększającej poziom serotoniny w OUN, czyli:

• inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), hamujących rozkład serotoniny: moklobemid, selegilina, linezolid
• leków hamujących wychwyt zwrotny serotoniny: fluoksetyna, sertralina, paroksetyna, citalopram (SSRI); wenlafaksyna, trazodon (SNRI); amitryptylina (TLPD), amfetamina, kokaina, tramadol
• prekursora serotoniny: tryptofanu
• substancji zwiększających uwalnianie serotoniny z zakończeń presynaptycznych: amfetamina, kokaina, dekstrometorfan
• agonistów receptorów serotoninowych: buspiron, LSD, sumatryptan, zolmitryptan
• leków zwiększających wrażliwość receptorów serotoninowych: lit; dodatkowo: elektrowstrząsy
• agonistów receptorów dopaminowych: lewodopa, bromokryptyna.
  
  

Zespół serotoninowy występuje niezwykle rzadko; nie znamy dokładnie częstości jego występowania, jednak jest on niezwykle groźny, mogąc prowadzić do zgonu.

Wśród jego objawów możemy wyróżnić:

Ze strony OUN:

• splątanie, pobudzenie, drgawki, senność, śpiączka, hipertermia.
  
  

Ze strony AUN:

• potliwość, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego, poszerzenie źrenic, zaczerwienienie skóry, biegunka, ślinotok.
  
  

Objawy nerwowo-mięśniowe:

• mioklonie, wzmożenie odruchów ścięgnistych, sztywność mięśniowa, drżenie mięśni, oczopląs, pojawienie się odruchu Babińskiego, szczękościsk.
  
  

W leczeniu zespołu serotoninowego bardzo istotne jest wczesne i agresywne zwalczanie gorączki: schładzanie fizykalne. Leki przeciwgorączkowe (paracetamol i NLPZ) nie są tutaj skuteczne, gdyż gorączka nie ma pochodzenia ośrodkowego, a wynika z nasilonego napięcia mięśniowego!

Pomocne do uspokojenia chorego i zmniejszenia napięcia mięśniowego są benzodiazepiny, np. diazepam; unieruchomienie pacjenta w takiej sytuacji poprzez nasilenie skurczów izometrycznych nasila kwasicę mleczanową i sprzyja wystąpieniu hipertermii.

Kolejną “ciekawostką” będącą stanem nagłym w psychiatrii jest zespół tyraminowy. 

Tyramina jest dekarboksylowaną pochodną tyrozyny. Należy do amin sympatykomimetycznych o działaniu pośrednim. MAO (głównie MAO-A) znajdująca się w ścianie jelit rozkłada tę aminę i zapobiega jej wchłonięciu. 

Zahamowanie MAO (np. przez zastosowanie moklobemidu) powoduje wchłanianie się tyraminy i nadmierne wydzielanie noradrenaliny w połączeniach synaptycznych w OUN, co pobudza układ współczulny (objawy zespołu tyraminowego są de facto podobne do objawów guza chromochłonnego – pheochromocytoma – możecie więc łatwo przez asocjację powiązać te dwie jednostki nozologiczne z efektami biologicznymi działania noradrenaliny), mogąc powodować znaczne zwyżki ciśnienia tętniczego, co może skutkować nawet krwotokami śródczaszkowymi i śmiercią.

Każdy pacjent przyjmujący MAO-I (jeśli się jednak jakiś znajdzie) powinien więc być świadomy groźnych konsekwencji braku compliance i wiedzieć jakich produktów powinien unikać:

• silnie aromatycznych i dojrzewających serów (swoją drogą, tyramina bierze swoją nazwę od starogreckiego słowa τυρός – tyros, znaczącego “ser”)
• przetwarzanych i wędzonych mięs
• produktów fermentowanych i piklowanych
• piwa, wina, sherry, wermutu, nalewek
• czekolady
• fasoli i innych strączków, cebuli, cytrusów, ananasów
• ryb, krewetek
• produktów z dużą zawartością glutaminianu sodu (żywność przetworzona, gotowe sosy – w tym sojowy, teriyaki, kostki bulionowe).
  
  

Warto prześledzić sobie historię leczenia niektórych jednostek chorobowych (zwłaszcza tych, które sami zamierzamy w przyszłości leczyć), by w wystarczającym stopniu zrozumieć zależności pomiędzy lekami, problemy, i zagrożenia związane z farmakoterapią oraz każdorazowo informować pacjenta o najważniejszych z nich!

_________________

Źródła:

Prezentacje F.army

Stanisław Pużyński, Jacek Wciórka: Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania w ICD-10. Opisy kliniczne i wskazówki diagnostyczne. Kraków: UWM „Vesalius”, 2007, s. 107–116. ISBN 83-85688-25-0.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4428540/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32412700/

Monoamine Oxidase and their Inhibitors

John P.M. Finberg, Ken Gillman, in International Review of Neurobiology, 2011

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2738414/

Kto kiedykolwiek zgłębiał wiedzę o farmaceutykach stosowanych w psychiatrii, ten zapewne nie raz zachodził w głowę, jak to wszystko ma prawo działać – jak substancja przyjmowana doustnie jest w stanie całkowicie zmienić postrzeganie, zmniejszyć występowanie objawów wytwórczych, czy wyrównać nastrój – w szczególności niejaki „król normotymików”, czyli lit – wysoko reaktywny (z tego powodu w środowisku przeważa w formie związków), miękki, alkaliczny metal, który niepozornie spogląda na nas z grupy 1 z tablicy Mendelejewa.

By zrozumieć jego szerokie właściwości przytoczę kilka jego zastosowań; związki litu stosuje się zarówno w przetwórstwie szkła, wytwarzaniu ogniw i baterii, smarów, w optyce, a wodorotlenek i nadtlenek litu wykorzystuje się nawet na statkach kosmicznych i łodziach podwodnych w celu oczyszczania powietrza i pochłaniania dwutlenku węgla. 

I choć świat bez litu nie istniałby w obecnym kształcie, świat psychiatrii z pewnością również ucierpiałby bez tego niesamowitego pierwiastka – stosowanego w medykamentach w postaci węglanu (który, co ciekawe, znajduje zastosowanie również w budownictwie w celu przyspieszenia wiązania cementu).

Po raz pierwszy zastosowano go w medycynie w XIX wieku – jednak jego pierwotnie przewidywane zastosowanie całkowicie minęło się z obecnym. Odkryto bowiem, że in vitro rozpuszcza on kryształki kwasu moczowego – wiązano więc z nim nadzieje o terapii dny moczanowej, które okazały się płonne – stężenia, które należałoby zastosować w tym celu były jednak toksyczne.

Od 1870 zaczęto stosować lit jako farmaceutyk w leczeniu manii, gdyż wiązano hiperurykemię z zaburzeniami psychicznymi – jak się okazuje, była to słuszna teza, gdyż kwas moczowy wiąże się z receptorami adenozynowymi neuronów i stymuluje je i w istocie działa psychoaktywnie (kofeina natomiast je blokuje) – na przełomie XX wieku porzucono jednak tezę o „dnie moczanowej mózgu” i na pewien czas do lamusa odeszły również nadzieje wiązane z litem. 

I choć w 1949 zabroniono stosowania soli litu jako substytut soli kuchennej (miało to na celu działać hipotensyjnie, a powodowało wiele działań niepożądanych, ze zgonem włącznie), to australijski psychiatra, John Cade, nie porzucił myśli o zastosowaniu litu w swojej dziedzinie i po serii eksperymentów na gryzoniach odkrył skuteczność jonu Li⁺ jako leku uspokajającego w manii, co zaczęto wykorzystywać z satysfakcjonującym skutkiem u pacjentów w tymże stanie.

Pomimo tego sukcesu świat medycyny nie przyjął go z otwartymi ramionami przez poprzednie doświadczenia z zastępowaniem sodu przez lit w soli kuchennej – przez to wielkie eksperymentalne faux pas poznano jednak wiele jego właściwości i skutków ubocznych jego stosowania – a zła renoma, która stała się jego udziałem była spotęgowana wąskim zakresem terapeutycznym leku.

Po latach skutecznego stosowania kationu tego pierwiastka w leczeniu manii, w roku 1970 jego użycie w tym wskazaniu zostało zatwierdzone przez FDA, a w roku 1974 rozszerzono również jego zastosowanie do prewencji w chorobie afektywnej dwubiegunowej.

Dziś stosujemy go również w zaburzeniach schizoafektywnych oraz w zaburzeniach depresyjnych nawracających.Węglan litu ma udowodniony naukowo wpływ na zmniejszenie ryzyka samobójstwa, co warto zapamiętać w kontekście w kontekście pytań egzaminacyjnych, ale i dla praktyki klinicznej.

Wśród działań niepożądanych terapii litem możemy wymienić: 

trądzik, wypadanie włosów, wzrost masy ciała, hiperglikemia, polidypsja, poliuria, moczówka prosta, uszkodzenie nerek (prowadzące do przewlekłej choroby nerek), wole obojętne, niedoczynność tarczycy, nadczynność przytarczyc – prowadzące do hiperkalcemii,  leukocytoza, objawy pozapiramidowe, splątanie, senność, aż do śpiączki – a to tylko niektóre z efektów ubocznych.

Większość działań niepożądanych jest związana z dawką, a zatem precyzyjna kontrola farmaceutyków w dzisiejszych czasach pozwala uniknąć wielu z nich.

Lit działa teratogennie i przenika do pokarmu kobiecego – nie należy stosować go u kobiet ciężarnych. Ze względu na przenikanie do pokarmu kobiecego nie należy stosować go w okresie laktacji.

Pomocne jest również badanie stężenia litu w surowicy, a wyniki należy interpretować w ów sposób:

0,5–0,8 mmol/l – docelowe stężenie w surowicy w zapobieganiu nawrotu zaburzeń afektywnych

0,6–1,2 mmol/l – docelowe stężenie w ostrych stanach maniakalnych – po ustąpieniu ostrych objawów dawkę należy zmniejszyć i utrzymywać stężenie profilaktyczne

>1,6 mmol/l – stężenie toksyczne; należy spodziewać się ciężkich powikłań terapii

Podczas długotrwałego stosowania węglanu litu należy monitorować nie tylko jego stężenie w osoczu, ale i parametry narządowe, na które wpływa – pamiętajmy więc o regularnym badaniu parametrów nerkowych (badanie ogólne moczu, kreatynina, mocznik), stężeń elektrolitów i wskaźników tarczycowych (TSH, fT4, ew. fT3). Regularnie należy również wykonywać EKG.

Dawkę należy dostosować do każdego pacjenta indywidualnie na podstawie stężenia litu w surowicy (pomiar 12h po przyjęciu ostatniej dawki). Działanie lecznicze występuje po 1–3 tyg. podawania leku.

Zwykle stosuje się 0,5–1,25 g/d co najmniej w 3 dawkach podzielonych. U osób w podeszłym wieku należy szczególnie ostrożnie dobierać dawkę leku – z reguły wystarczają im niższe dawki w celu uzyskania odpowiednich stężeń leku.

Dawkę dobową zwiększa się stopniowo.

Jak właściwie działa lit? 

Jego działanie wciąż podlega spekulacji. To, co o nim wiemy, to fakt, że zastępuje jony innych potasowców, co wpływa na ich przesunięcia na zewnątrz i wewnątrz komórek. 

Owe zmiany wpływają na uwalnianie neuroprzekaźników i ich wychwyt zwrotny (zmniejsza się wydzielanie noradrenaliny i zwiększa syntezę serotoniny).

Spekuluje się również o wpływie litu na aktywację wielu szlaków metabolicznych, antagonizm i agonizm wielu receptorów, hamowanie apoptozy neuronów i zwiększanie neuroplastyczności, jak i hamowanie stresu oksydacyjnego – w świecie nauki nie ma jednak konsensusu co do działania węglanu litu na mózg, a akademicka dyskusja trwa już od lat i póki co nie zapowiada się na jej koniec.

Opierając się jednak na danych klinicznych wiemy jednak, że około 1/3 chorych na ChAD to tzw. „excellent lithium responders” – w przypadku tych osób monoterapia litem w odpowiednich dawkach pozwala na zapobieganie nawrotom epizodów afektywnych przez przynajmniej 10 lat. Lit pozostaje terapią pierwszej linii w chorobie afektywnej dwubiegunowej.

Pozostałymi lekami wykazującymi działanie normotymiczne są leki przeciwpadaczkowe, które zalecane są w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej opornej na lit i w przypadku przeciwwskazań do jego stosowania: karbamazepina i kwas walproinowy oraz lamotrygina (bardziej skuteczna w zapobieganiu nawrotów depresji w przebiegu ChAD aniżeli w manii).

Poza nimi pomocniczo niekiedy stosuje się leki przeciwpsychotyczne, w szczególności atypowe (m.in. olanzapinę, kwetiapinę, klozapinę) – sięgamy po nie w przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej lekoopornej oraz w lekoopornych epizodach manii.

Klasyczne leki przeciwdepresyjne (w szczególności trójcykliczne leki przeciwdepresyjne) są niezalecane, gdyż po ich zastosowaniu faza depresji może z łatwością przejść w fazę manii, co znacznie utrudnia dalszą stabilizację nastroju pacjenta.

Historia medycyny bez wątpienia uczy nas pokory – co może wydawać się świetnym pomysłem bez odpowiedniej wiedzy medycznej (np. zastępowanie sodu litem w diecie) może przynieść katastrofalne skutki. Pomimo tej wyboistej drogi, którą musiał przebyć lit, pozostaje on pierwszorzutowym lekiem w chorobie afektywnej dwubiegunowej, niejednokrotnie dając świetne wyniki leczenia przez wiele, wiele lat.

Źródła:

https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=504

https://www.bmj.com/content/346/bmj.f3646.long

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25377609/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7177170/

https://www.drugs.com/monograph/lithium.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712976/

Benzodiazepiny znamy zapewne wszyscy – te leki o szerokim profilu działania, działające przeciwlękowo, uspokajająco, nasennie, przeciwdrgawkowo, miorelaksacyjnie i amnestycznie wprowadziły niemałą rewolucję w świecie farmakologii, i póki co nie zamierzają go opuścić.

Jako młodzi ludzie, stawiający dopiero pierwsze kroki na medycznej ścieżce –  nonkonformistyczne jednostki pełne ideałów – mamy zdecydowanie negatywne odczucia wobec “rekreacyjnego” stosowania owych medykamentów wśród pacjentów. Najczęściej w pułapkę uzależnienia wpadają pacjenci geriatryczni, którzy z przyczyn naturalnych nie doświadczają już głębokiego, długiego i satysfakcjonującego ich snu, pamiętanego z czasów młodości, błędnie interpretując ten fizjologiczny stan jako bezsenność. 

Benzodiazepiny mają bowiem ogromny potencjał uzależniający (im krócej działają, tym większy). Pobudzają one receptory benzodiazepinowe ściśle powiązane z układem GABA-ergicznym (działającym hamująco na ośrodkowy układ nerwowy), co sprawia, że ich działanie wykazuje synergię z alkoholem etylowym pobudzającym te same receptory. 

Jeśli nie mamy za dużego doświadczenia klinicznego, asocjując działanie leków z grupy benzodiazepin z działaniem alkoholu możemy łatwo wyobrazić sobie efekty działania tych środków. 

W połączeniu są one jednak niebezpieczne i stanowią ryzyko depresji oddechowej – choć w praktyce częściej widujemy pacjentów raczej pobudzonych przez tą wybuchową mieszankę.

Chlordiazepoksyd to pierwszy środek farmaceutyczny z grupy benzodiazepin – został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1955 r, a wprowadzony na rynek w 1960 r. Jego nazwa jest wyjątkowa wśród midazolamów, diazepamów, alprazolamów i innych -amów – nie dajmy się więc zwieść nazwie – w zapamiętaniu tej zagadkowej nazwy może pomóc Wam slangowy “chlor” czy część nazwy – “…diazep…”, przypominająca młodszego brata chlordiazepoksydu.

Diazepam (stosowany z powodzeniem do dziś) to niemal równolatek chlordiazepoksydu, a zsyntetyzowano go w 1959 roku. Wymiennie z midazolamem czy lorazepamem stosuje się go z powodzeniem w przerywaniu napadów drgawkowych. 

Midazolam znajduje zastosowanie również w anestezjologii w premedykacji oraz do płytkiej sedacji w drobnych zabiegach chirurgicznych.

Owa grupa leków jest bezpieczna pod warunkiem stosowania ich zgodnie ze wskazaniami i przez krótki czas (4-6 tygodni). Rzeczywistość (szczególnie w świecie podstawowej opieki zdrowotnej) pokazuje jednak, że nie są one stosowane tak, jak w zaleceniach, a ich odstawienie niejednokrotnie graniczy z cudem. 

W dzisiejszych czasach trudno o życie bez stresu. Przyjęcie tabletki czy wypicie drinka na pewno ma potencjał, by pomóc doraźnie, na chwilę. Wielu pacjentów przywiązuje się do anksjolitycznego, miorelaksacyjnego i nasennego działania BDZ i rozwija na nie tolerancję, z biegiem czasu potrzebując coraz to większych dawek i wymuszając na swym lekarzu pierwszego kontaktu recepty na “chociaż kilka tabletek” preferowanej benzodiazepiny, a w przypadku odmowy kreatywnie znajdują inne sposoby na otrzymanie specyfiku.

W przypadku zaburzeń lękowych podanie na stałe benzodiazepiny jest jednak niewskazane i skrajnie nierozsądne – ograniczmy ich zastosowanie do łagodzenia epizodów lęku napadowego i w sytuacjach wymagających natychmiastowej interwencji (w tym wskazaniu wybieramy benzodiazepiny krótkodziałające, np. alprazolam) – leczeniem przyczynowym powinna być psychoterapia i psychoedukacja, dające pacjentowi środki do radzenia sobie z rzeczywistością, aniżeli doraźnie działającą tabletkę, która poprzez potencjał uzależniający kreuje kolejne problemy dla pacjenta, nie rozwiązując już istniejących.

Co ciekawe, przy użyciu BDZ może wystąpić tzw. reakcja paradoksalna u nawet 1-20% pacjentów – zamiast sedacji doświadczają oni czegoś wprost przeciwnego – pobudzenia psychoruchowego, agresji i niepokoju. Dotyczy to głównie osób łączących te leki z etanolem, a także pacjentów w podeszłym wieku i z organicznym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego. 

Musimy uświadomić sobie również, że benzodiazepin nie należy odstawiać gwałtownie, albowiem w przeciwnym razie możemy spodziewać się reakcji z odbicia i objawów abstynencyjnych (podobnych do zespołu abstynencyjnego w przebiegu odstawienia alkoholu u osób od niego uzależnionych) – niepokój, pobudzenie, drżenia, pocenie się, bezsenność, napady drgawkowe, a nawet halucynacje czy urojenia.

Z pomocą spieszy nam skala Tyrera, która pozwoli nam oszacować ryzyko uzależnienia od BDZ i zasugeruje czas, który powinniśmy poświęcić na stopniową redukcję dawki leku. W skład jej kryteriów wchodzi: dawka leku, okres jego przyjmowania, uzależnienie od leków lub alkoholu w przeszłości, czas działania benzodiazepiny (im krócej działająca, tym większe ryzyko uzależnienia), występowanie objawów tolerancji.

Wielu pacjentów niechętnie odstawia swoje ukochane specyfiki – ich działanie uspokajające i nasenne działa narkotycznie na ich niespokojne umysły i przynosi ukojenie w postaci snu i odurzenia. Nie ulegajmy jednak naciskom pacjentów, by przepisać choćby opakowanie, “bo przecież w każdym momencie mogę je odstawić” – bądźmy odpowiedzialni i przerywajmy zgubny trend polegający na bezmyślnym przepisywaniu benzodiazepin poza określonymi wskazaniami; pomimo ich spektakularnych działań w postaci ujarzmienia lęku panicznego pamiętajmy, że BDZ nie jest grupą leków z wyboru na dłuższy czas – leczenie przewlekłe powinno zadziałać na podstawy lęku – niech narzędziem w naszym ręku będzie przyczynowe podejście do problemu, a nie garść przepisanych na “odczep się” leków. Należy zachować zdrowy rozsądek i każdorazowo rozważyć medyczne uzasadnienie stosowania BDZ.

Poza benzodiazepinami plagą naszych czasów stały się “zetki” – pierwotnie reklamowane jako bezpieczne leki pomagające w zasypianiu, pozbawione potencjału uzależniającego. Do tej grupy zaliczamy zolpidem, zaleplon i zopiklon. Są one selektywnymi agonistami receptora benzodiazepinowego typu 1 na podjednostce omega-1 (część receptora GABA-A).

Działają pośrednio przez nasilenie zdolności wiązania się GABA z receptorem GABA-A oraz wykazują pośrednie działanie hamujące w ośrodkowym układzie nerwowym.

Tej grupy leków również nie należy stosować przewlekle, a maksymalnie do 4 tygodni – w praktyce klinicznej spotykamy się jednak z codziennym przyjmowaniu tych leków, niejednokrotnie w dawkach przekraczających dopuszczalne dawki dobowe, zwiększane przez pacjenta wskutek narastającej tolerancji leku.

Choć wypisanie recepty na benzodiazepiny lub “zetki” jest niezwykle proste i szybkie, i zapewnia szybki, niemal gwarantowany skutek i zadowolenie pacjenta, pamiętajmy, że to ostateczność; nie powielajmy błędów kolegów z branży i stosujmy owe leki z rozsądkiem – zawsze zgodnie ze wskazaniami i przez określony przez wytyczne czas.

Źródła:

https://platforma.corpusfarmy.pl/

https://journals.viamedica.pl/psychiatria/article/download/29245/24000

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3684331/

https://www.benzo.org.uk/amisc/ashdiag.pdf

ChPL

Schizofrenia to choroba mózgu, charakteryzująca się występowaniem psychozy – stanu, w którym nie sposób odróżnić rzeczywistość od wytworów umysłu. Owymi wytworami mogą być omamy (halucynacje) – doznania zmysłowe pojawiające się bez wystąpienia zewnętrznego bodźca i niebędące zarazem zniekształceniem istniejących bodźców zewnętrznych – w przypadku schizofrenii w szczególności głosy omamowe, jak i urojenia – nieprawdziwe przekonania wynikające z zaburzeń treści myślenia.

Pacjent w psychozie nie zachowuje krytycyzmu (co ładnie można nazwać – anozognozją) wobec doświadczanych omamów, a głosy, które słyszy, są równie prawdziwe jak wszystkie pozostałe elementy świata. 

Jest on zatem całkowicie przekonany o prawdziwości swoich przeżyć, a w konsekwencji – o swoim prawidłowym funkcjonowaniu. Niekiedy praca umysłu osoby w psychozie ulega całkowitej dezorganizacji.

Omamy i urojenia należą do objawów pozytywnych – wbrew tej nazwie nie cieszymy się jednak, że występują – synonimem będą objawy wytwórcze – coś, czego nie ma u osoby zdrowej – omamy, urojenia, rozkojarzenie myślenia, mogące skutkować niezrozumiałymi wypowiedziami i dziwacznym zachowaniem.

Objawy negatywne natomiast to objawy ubytkowe – obniżenie nastroju, wycofanie się z życia społecznego, spowolnienie itd.


Psychoza nie jest natomiast wyłącznie domeną schizofrenii – może ona również wystąpić również w zatruciach, gorączce, zaburzeniach elektrolitowych i innych ciężkich stanach somatycznych. Jest ona tradycyjnie wiązana z nadaktywnością neuroprzekaźnika, jakim jest dopamina, a w szczególności jej wpływem na szlak mezolimbiczny. Dwa główne źródła dowodów na poparcie tej teorii to to, że leki blokujące receptor dopaminy D₂ (tj. leki przeciwpsychotyczne) mają tendencję do zmniejszania nasilenia objawów psychotycznych oraz że leki, które nasilają uwalnianie dopaminy lub hamują jej wychwyt zwrotny (takie jak amfetamina i kokaina) mogą wywołać psychozę u niektórych osób. 

Innym postulowanym źródłem psychozy jest dysfunkcja receptora NMDA. Teorię tę uwierzytelnia fakt, że antagoniści receptora NMDA, tj. jak ketamina i dekstrometorfan po przedawkowaniu mogą wywołać psychozę.

Schizofrenia to słowo pochodzące z klasycznej greki – σχίζειν – schizein – “rozszczepić”, φρήν – phren – umysł, co niezwykle trafnie określa naturę tego schorzenia. Powstało ono w 1908 r., a jego twórca, Eugen Bleuler, z nadzwyczajnie dobrym wyczuciem ustanowił podwaliny pod zrozumienie tej tajemniczej choroby. To właśnie on zaprezentował światu teorię o objawach osiowych schizofrenii – 4A – zmniejszony afekt, autyzm, upośledzone asocjacji (rozszczepienie umysłu) oraz istnieje objawów tzw. “ambi-” (ambiwalencja, ambisentencja i ambitendencja).

Wcześniejsze określenie na schizofrenię – dementia precox – spopularyzował Kraepelin, wierząc, że istotą choroby jest de facto otępienie, jednocześnie odróżniając ją od choroby afektywnej dwubiegunowej, na którą wcześniej stosowano to samo określenie. Dziś wiemy, że zaburzenia poznawcze to raczej dodatkowy aspekt choroby, często obserwowany przy długoletnim przebiegu choroby, choć występujący szybciej w ciągu życia aniżeli u osób nie cierpiących na tę chorobę psychiczną.

Schizofrenia występuje we względnie stałym odsetku populacji (1%, tak samo często u kobiet, jak i u mężczyzn) i towarzyszyła ludziom od zarania dziejów. Była zrzucana raczej na karb opętania przez demony, a nie na chorobę mózgu – stąd dość mgliste doniesienia o jej przypadkach w literaturze spełniających dzisiejsze kryteria rozpoznania.

Leczenie schizofrenii przed erą neuroleptyków było co najmniej niewystarczające – przez niezrozumienie choroby i strach przed cierpiącymi na nią osobami niekiedy stosowano brutalne, wręcz nieludzkie metody terapii – w tym lobotomię, fizyczne unieruchomienie i elektrowstrząsy (wówczas jeszcze bez znieczulenia i środków zwiotczających – dziś przebieg tego zabiegu to zupełnie inny obrazek – bynajmniej nie jak ze starego horroru!).

W latach ‘50 XX wieku nastąpił prawdziwy przełom – pod koniec roku 1950 po raz pierwszy zsyntetyzowano chloropromazynę – pochodną fenotiazyny, pierwszy neuroleptyk (swoją drogą, określenie na tę grupę leków również jest zapożyczone z greki – νεῦρον – neuron – nerwy , λαμβάνω – lambano – schwytać, opanować), która pierwotnie miała być lekiem wykorzystywanym w znieczuleniach. U pacjentów psychiatrycznych wykorzystano ją z powodu jej niezaprzeczalnego działania uspokajającego, okrzyknięto ją nawet farmakologiczną następczynią lobotomii. 

Dopiero w roku 1952 dostrzeżono jej działanie przeciwpsychotyczne i działanie u podstaw psychozy i na kanwie tego odkrycia powstało wiele innych leków przeciwpsychotycznych.

Ze względu na wywoływanie objawów pozapiramidowych neuroleptyki dzielimy na dwie generacje, z czego II generacja charakteryzuje się zdecydowanie mniejszym potencjałem powodowania tych skutków ubocznych, ale żeby nie było za nudno, oczywiście nie jest całkowicie ich pozbawiona.

I tak gwoli szybkiej powtórki:

Neuroleptyki typowe (leki przeciwpsychotyczne I generacji):

• pochodne fenotiazyny – chloropromazyna, promazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, pipotiazyna, (perfenazyna, flufenazyna, perazyna, tioproperazyna, trójfluoroperazyna
• pochodne tioksantenu – chloroprotyksen, flupentyksol, fluprotiksen, klopentiksol, klotiksamid, piflutiksol, teflutiksol, tiotiksen,zuklopentiksol
• pochodne butyrofenonu – haloperydol, droperydol, trifluperydol
• benzamidy – sulpiryd, tiapiryd

Neuroleptyki atypowe (leki przeciwpsychotyczne II generacji): amisulpryd, asenapina, arypiprazol, blonanseryna, iloperydon, klozapina, kwetiapina, lurazydon, melperon, olanzapina, paliperydon, rysperydon, sertindol, zyprazydon, zotepina.

Leczeniem pierwszego rzutu schizofrenii jest olanzapina, której szeroki profil oddziaływania na receptory warunkuje dobrą odpowiedź większości pacjentów na leczenie. Olanzapina ma większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT_2A niż receptorów dopaminowych D₂, jest silnym antagonistą receptora muskarynowego M₃ (co może leżeć u podstaw jej metabolicznych skutków ubocznych). Ponadto wykazuje również stosunkowo niskie powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT₁, GABA_A, beta-adrenergicznych i benzodiazepinowych.

Dziś stoimy wciąż nad brzegiem oceanu psychiatrycznej wiedzy; choć jesteśmy już znacznie dalej w naszych eksploracjach niż Bleuler na początku XX w., który nie doczekał już ery leków przeciwpsychotycznych, a obecnie wiele przypadków schizofrenii dzięki odpowiedniej farmakoterapii dobrze funkcjonuje w społeczeństwie, to wciąż paramy się z lekoopornością nawet u 30% pacjentów – czyli ≥2 nieskutecznymi  próbami leczenia przeciwpsychotycznego, w odpowiednich dawkach i z odpowiednio długim czasem leczenia, ze spełnionym warunkiem compliance (po polsku – pacjent naprawdę przyjmuje leki, a nie wrzuca ich pod poduszkę).

Mamy w tej sytuacji dwie deski ratunku: klozapinę i elektrowstrząsy.

Choć neuroleptyki klasyfikujemy do jednej większej lub dwóch nieco mniejszych klas, musimy zdawać sobie sprawę, że poza efektem psychotycznym (uwarunkowanym przez antagonizm receptora D₂) mają one niezwykle zróżnicowany profil działania na różnorakie receptory – dlatego: najskuteczniejszy lek przeciwpsychotyczny – klozapina, bezpośrednio oddziałuje na receptory D₁-D₅ (wbrew pozorom powinowactwo do rec. D₂ nie jest największe), częściowo agonizuje rec. 5-HT_1A, działa bezpośrednio na rec. GABA_B,  działa antagonistycznie na receptory M₁, M₂, M₃ i M₅, i agonistycznie na receptor M₄. Dodatkowo wykazuje działanie antagonistyczne na rec. H_1, α₁, jak i 5-HT_2C… i to wciąż nie wszystko!

I pomimo, że oddziaływanie klozapiny na wiele receptorów odpowiada za jej niezrównaną skuteczność, to również musimy się liczyć z większym ryzykiem działań niepożądanych, poczynając od niewinnego ślinotoku, zwiększenia apetytu czy zaparcia, poprzez sedację, spowolnienie psychoruchowe, aż po agranulocytozę i kardiotoksyczność.

Działanie antycholinergiczne klozapiny to również miecz obosieczny – choć zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych i wpływa sedująco na pacjenta, to po nagłym odstawieniu leków możemy spodziewać się gwałtownego nawrotu objawów psychotycznych i pobudzenia.

Elektrowstrząsy mają na celu wywołać kontrolowany napad padaczkowy – “reset mózgu”. W przypadku wyboru tej terapii stosuje się leki obniżające próg drgawkowy (np. wspomnianą klozapinę) i pod znieczuleniem ogólnym indukuje się prądem napad padaczkowy – choć dzięki zastosowaniu środków zwiotczających jest on dość mało spektakularny – nie chodzi nam bowiem o same drżenia, a o wyzwolenie neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym, wzmocnienie polaryzacji neurolemmy, zwiększenie aktywności receptorów i ich powinowactwa do przekaźników, pobudzenia zaburzonej osi podwzgórze-przysadka oraz zwiększenia przepuszczalności bariery krew-mózg.

Skuteczność elektrowstrząsów może sięgać nawet 70–90%, a efekt terapeutyczny zazwyczaj pojawia się po ok. 4-5 zabiegach.

Kto wie, co niesie przyszłość – być może jeszcze jeszcze lepsze, nowocześniejsze leki, pozbawione często uporczywych dla pacjenta lub nawet groźnych działań niepożądanych?

Póki co, zostaje nam jednak żonglowanie lekami przeciwpsychotycznymi i optymalne dobieranie ich profilu receptorowego pod potrzeby konkretnego pacjenta, jak i uświadamianie go i jego otoczenia – schizofrenia to nie wyrok, a podporządkowywanie się zaleceniom to najprostsza droga do dobrego funkcjonowania w dzisiejszym świecie.

Źródła:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1150265/
2. Antoni Kępiński: Schizofrenia. Kraków: Wydawnictwo Literackie, 2003. ISBN 83-08-03459-4.
3. King C, Voruganti LN (May 2002). „What’s in a name? The evolution of the nomenclature of antipsychotic drugs”. Journal of Psychiatry & Neuroscience. 27 (3): 168–75. PMC 161646. PMID 12066446.
4. Pieters, Toine; Majerus, Benoît (December 2011). „The introduction of chlorpromazine in Belgium and the Netherlands (1951–1968); tango between old and new treatment features”. Studies in History and Philosophy of Science Part C: Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences. 42 (4): 443–452. doi:10.1016/j.shpsc.2011.05.003. PMID 22035718.
5. M. Naheed, B. Green. Focus on clozapine.. „Curr Med Res Opin”. 17 (3), s. 223-229, 2001. DOI: 10.1185/0300799039117069. PMID: 11900316.
6. https://www.psychiatry.org/patients-families/schizophrenia/what-is-schizophrenia
7. https://go.drugbank.com/drugs/DB00363